【隆门Family】可瑞生物TCR-TCE突破性进展获Biopharma Dealmakers专题报道

2025年9月，可瑞生物在Nature旗下的《Biopharma Dealmaker》杂志上发表文章，介绍可瑞生物自主开发的基于T细胞受体（TCR）的T细胞衔接器药物（TCR based T Cell Engager, TCR-TCE）的最新进展。

一、TCR-TCE 技术突破胞内抗原靶向难题

在肿瘤治疗领域，实体瘤一直是难以攻克的“硬骨头”。传统抗体疗法仅能靶向肿瘤细胞膜表面抗原，面对占比超90%的胞内肿瘤相关抗原束手无策，这也成为制约实体瘤免疫治疗发展的关键瓶颈。可瑞生物正凭借TCR-TCE平台，为突破这一困境带来新进展。

TCR-TCE药物设计独具特色：一端通过T细胞表面糖蛋白分化簇3（CD3）抗体结合域与T细胞结合，另一端则借助TCR融合蛋白，识别由肽-主要组织相容性复合体（pMHC）分子呈递的胞内肿瘤相关抗原，从而实现对T细胞的精准“导航”，使其定向攻击肿瘤细胞。

这一技术最大的突破，在于将传统抗体疗法无法触及的占肿瘤相关抗原90%以上胞内抗原纳入了“可成药”范畴。更广阔的成药空间意味着能够靶向更多具备高肿瘤特异性、且在多种肿瘤中广泛表达的抗原，从根本上降低了此前困扰实体瘤TCE疗法发展的on-target off tumor毒性。不仅如此，TCR-TCE药物还能通过与肿瘤引流淋巴结树突状细胞表面的pMHC结合，促进多种肿瘤特异性T细胞克隆的扩增，进而实现更持久的抗肿瘤效应。

在胞内抗原靶向领域，TCR模拟抗体也是研究热点之一，但这类抗体更依赖少数“结合热点”识别pMHC，往往脱靶、交叉反应风险较高。与之相比，天然TCR通过更广泛、更均匀的能量分布与pMHC分子相互作用，展现出更优的特异性，这也成为可瑞生物技术路线的重要优势之一。

二、CRPA1A2 成全球首个靶向 MAGE-A1 的 TCR-TCE，临床前数据显优效低毒

  目前，可瑞生物的领先候选分子CRPA1A2已进入关键研发阶段，它也是全球首个靶向黑色素瘤相关抗原1（MAGE-A1）的TCR-TCE药物，所识别的抗原由人类白细胞抗原（HLA）基因型A*02:01呈递——这一基因型在高加索人群中占比48%，在中国人群中占比23%，覆盖人群广泛。

临床前研究数据已充分验证了CRPA1A2的潜力：在肿瘤小鼠模型中，该药物能有效促进T细胞向肿瘤组织浸润，实现显著的肿瘤消退，且仅引发短暂、轻微的细胞因子释放。更重要的是，毒理实验中未观察到器官毒性或体重下降迹象，这表明相较于其他基于抗体的TCE疗法或T细胞疗法，CRPA1A2在降低细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）风险方面具备明显优势。

为何选择MAGE-A1作为靶点？数据给出了答案：MAGE-A1在约50%的肺鳞癌、55%的肝细胞癌、32%的食管癌以及18%的胃腺癌中均有表达，除了睾丸、胎盘等特定免疫豁免组织外，在大多数正常成人组织中通常检测不到MAGE-A1的表达。高特异性与在实体瘤中的广泛表达，让MAGE-A1成为极具潜力的多癌种治疗靶点。

三、SMART-TCR与CorEngager双平台，破解研发生产关键难题

  强大的研发管线背后，是CorreGene两大核心技术平台的支撑。TCR亲和力优化平台SMART-TCR采用T细胞展示技术，能够通过高通量、单细胞分辨率的功能筛选，获得最佳的TCR候选分子用于TCE药物开发。SMART-TCR平台不依赖单一的结合亲和力，而是基于抗原特异性的T细胞激活活性筛选。同时，通过针对人类全基因组来源抗原的全面筛选，可排除可能与健康组织发生交叉反应的脱靶TCR，确保候选药物的安全性。

另一平台CorEngager则解决了可溶性TCR药物开发的关键技术难题。该平台能将天然不可溶的跨膜TCR改造为可溶性TCE蛋白药物，改造后的药物不仅具有优异的药代动力学特性和肿瘤穿透能力，还具备良好的化学、生产与控制（CMC）属性。值得一提的是，CorEngager平台生产的分子产量可超过5g/L，为药物的大规模、稳定生产提供了保障，也为后续临床推广与商业化奠定了基础。长期以来，如何以可溶性、功能性形式表达跨膜TCR分子一直是行业技术难点，而CorEngager平台给出了可靠的解决方案。

四、推进临床转化与技术拓展，开拓全球合作

  当前，可瑞生物正积极推进CRPA1A2的研发进程，计划向美国食品药品监督管理局（FDA）提交研究性新药（IND）申请，并预计于2026年公布初步的多中心Ⅰ期临床数据。今年年底，针对晚期实体瘤患者的临床试验将在澳大利亚率先启动。

未来，可瑞生物计划通过建立全球合作伙伴关系，推动TCR-TCE疗法的临床转化，并依托自身技术平台开发更多基于TCR的创新药物形式，包括TCR偶联药物和TCR-T细胞疗法。我们希望通过精准引导T细胞攻击肿瘤细胞，同时最大限度降低脱靶毒性和细胞因子释放，为患者提供更安全、更有效的现货型癌症治疗方案。

关于可瑞生物

北京可瑞生物科技有限公司致力于基于T细胞受体（TCR）的创新药物开发，革新实体肿瘤和慢性感染性疾病的治疗格局。通过技术革新建立体系化的研发平台，突破TCR创新药关键技术壁垒，系统性解决TCR发现、优化及成药过程中的系列难点，支持高效率、高通量的TCR创新药开发，有效填补国内空白。自主研发的“SMART-TCR®”亲和力优化和“CorEngager®”T细胞衔接器平台突破行业壁垒，成熟的工艺开发和分析质控体系加速TCR疗法创新。依托于研发和产业化平台，可瑞生物布局TCR-T细胞治疗和可溶性TCR蛋白药两类产品，瞄准肿瘤、慢性感染和自身免疫疾病等万亿级市场。

 本文内容来源于可瑞生物公众号，版权归原文作者所有。

免责声明：

本文基于已公开的资料信息或其他渠道信息撰写，隆门资本不保证该信息资料的完整性、准确性，侵权请联系删除。在任何情况下，本文中的信息或所表述的意见均不构成对任何人的投资建议。