【隆门Family】凯地医疗NKG2D-CAR-T联合纳米凝胶改善肿瘤TME治疗黑色素瘤新突破

南京凯地医疗技术有限公司是一家处于临床阶段的新药研发公司，致力于开发下一代CAR-T细胞免疫疗法。凯地医疗近日宣布，与中国药科大学吕慧侠教授团队合作在《International Journal of Biological Macromolecules》国际权威期刊上发表一项题为“Thermosensitive hyaluronic acid-manganese-capsaicin complex nanogel improving NKG2D/CAR-T melanoma treatment through adjusting tumor microenvironment.”临床前研究成果。

    恶性黑色素瘤（MM）是最具侵袭性的肿瘤之一，作为一种难治性恶性肿瘤，在晚期具有很高的死亡率；MM IV期患者的5年总生存率仅为22.5%。皮肤多发性黑色素瘤是最常见的类型，但它也发生在特殊区域（例如脚趾之间以及手掌、脚掌、以及粘膜、鼻窦、口腔等部位），导致手术切除难度大，可能导致畸形或器官功能的丧失。对于MM治疗，通过瘤内注射CAR-T注射，不仅可以降低脱靶的可能性毒性，但也会增加CAR-T细胞的局部浓度，从而增加治疗效果。然而，肿瘤内注射应考虑两个问题：（1） 增加特异性抗原在肿瘤细胞上的表达，以确保CAR-T的识别和激活。（2）改善恶劣的肿瘤微环境 （TME），如改善缺氧TME以及致密的肿瘤间质基质的TEM，以确保CAR-T细胞的生存及其扩增。

     NKG2D-CAR-T细胞在血液系统恶性肿瘤和多种实体肿瘤(包括胶质母细胞瘤、肝癌和胃癌等)的临床前模型中具有良好的治疗效果和潜在的应用价值。NKG2DL可以介导抗癌免疫反应的激活，它的表达下调是肿瘤细胞常用的逃避免疫细胞猎杀的策略。因此，在瘤内注射前增加肿瘤细胞上NKG2DLs的表达，可以增强NKG2D/CAR-T细胞的抗肿瘤活性，将是一种有前景的治疗黑色素瘤的方法。肿瘤微环境TME参与黑色素瘤的所有阶段耐药性的产生和出现 。锰（Mn）不仅可以通过产生氧气来减少TME缺氧应激及Fenton-like反应对癌症细胞的杀伤作用，同时也显著上调癌症细胞NKG2DL的表达。