【隆门Family】因诺生物心衰新药INL1重磅发文，将填补射血分数减低的心力衰竭治疗空白

继因诺生物心衰新药INL1（盐酸曲恩汀）在2023欧洲心脏病学会心衰年会（ESC-HF 2023）发布并被评为“2023年度十大最受瞩目突破性研究”之后，美国当地时间10与9日上午，哈佛大学麻省总院，美国心脏病学会理事James L. Januzzi教授在2023美国心力衰竭协会年会(HFSA 2023) 全体大会的“聚焦重点临床科学”专题发布了INL1（盐酸曲恩汀）在射血分数重度减低的心力衰竭患者的分析结果，引起国际医学界的高度关注，美国知名医学报刊《今日医学要闻》发布封面文章。

文章中评述：“该药物对射血分数减低的心力衰竭患者显示出良好的安全性和可期的治疗前景，有望逆转心脏重构，特别是可以填补现有药物常常引起患者发生低血压副作用而限制应用的未被满足治疗需求”。

▲HFA 2023美国克利夫兰

2023美国心力衰竭协会年会(HFSA)于近日在美国克利夫兰召开，发布了TRACER-HF研究在射血分数重度减低的心力衰竭患者的分析结果，使用较低剂量的INL1（盐酸曲恩汀），对射血分数重度减低的心力衰竭患者显示出良好的安全性和可期的治疗前景。

在全分析集中，每日两次300毫克的剂量相对于安慰剂在4周和8周时显著改善了NT-proBNP的水平（几何最小二乘均值比0.82对1.03，P=0.05，和0.79对1.02，P=0.03）。然而，正如之前报道的那样，研究在12周时没有出现主要终点的优势（P=0.99）。

“该研究的12周正好是中国COVID-19高峰期，当时大部分患者已被招募，疫情影响了这些患者的随访，并可能影响对12周随访疗效差异性的评估”，波士顿麻省总医院和哈佛大学医学院的詹姆斯·L·贾努齐（James L. Januzzi）教授指出。

▲哈佛大学麻省总院James L. Januzzi教授

在美国心力衰竭协会（HFSA）会议上，James L. Januzzi教授展示了左室射血分数（LVEF）与治疗效果的显著性之间相互作用的分析结果，在LVEF为30%或更低的101名患者中，主要终点NT-proBNP水平的降低在所有三个随访时间点，包括12周时，都具有显著的统计学差异。

▲主要终点：NT-proBNP水平显著降低

高剂量盐酸曲恩汀作为口服铜螯合剂用于治疗威尔逊病已经超过40年，威尔逊病（肝豆状核变性）是一种罕见的遗传性疾病，会导致器官中铜累积。然而在低剂量下，盐酸曲恩汀(INL1)则可以作为铜的载体，恢复正常的细胞内铜浓度。

James L. Januzzi教授指出，铜在心肌中起着重要作用，比如作为ATP生成和钙通道的辅因子。他说：“临床上的铜缺乏，虽然相当罕见，但被证实与非缺血性心肌病的风险有关，即使在正常循环铜浓度下，细胞内铜的耗竭也与心肌重塑和射血分数下降有关，相反的，实验性地恢复正常的细胞内铜可以逆转这一过程，改善射血分数。”

事实上，在IIa期试验中真正引人注目的是左室重塑的逆转，他告诉与会者。在基线LVEF为30%或更低的人群中，出现了显著的改善趋势，而在LVEF较高的人群中未见这些趋势。

▲次要终点：左室射血分数（LVEF）显示出明确的改善趋势

射血分数重度减低的患者中，50毫克剂量组LVEF改善了3.4%，150毫克剂量组改善了5.6%，300毫克剂量组改善了6.3%，而安慰剂组为3.1%。左室收缩末期容积和左室舒张末期容积的平均绝对变化与基线显示出类似的趋势，与两个测量指标都相比，300毫克剂量组与安慰剂组存在明显的差异（分别为-15.3对+5.5毫升和-5.7对+20.0毫升），尽管趋势均不显著（P=0.19和0.13）。

▲次要终点：LVESV（左室收缩末期容积）和

LVEDV（左室舒张末期容积）显示出与LVEF一致的改善趋势

▲萨斯城心肌病问卷总评分显著改善

该研究在北美和中国招募了190名患者（平均年龄57.3岁，女性占20%），这些患者属于纽约心功能分级II或III级，并且LVEF为40%或更低，NT-proBNP升高，并且稳定接受包括利尿剂在内的最优药物治疗。他们被随机分配到安慰剂组或每日两次300毫克、150毫克或50毫克的盐酸曲恩汀组。该研究主要在中国进行招募，总参与者中90%是亚洲人。该研究于2019年12月启动，然后由于COVID大流行于2020年4月至2021年1月暂停；此后，招募的重点转向中国。

101名LVEF为30%或更低的患者以及89名LVEF为31-40%的患者在其他特征方面没有显著的差异，并且其他指南推荐的心力衰竭药物的治疗率很高，包括超过90%的患者使用β受体阻滞剂，98%的患者使用ACEI/ARB/ARNI （83%的患者使用沙库巴曲缬沙坦 [诺欣妥]），以及44%的患者使用SGLT2抑制剂。James L. Januzzi教授指出：“这直接关系到我们选择一种全新的治疗方案，以适用于射血分数重度减低的患者。”除此之外，“在研究中，盐酸曲恩汀(INL1)不影响血压和心率”。 

大会主持麦克马斯特大学（McMaster University）汉密尔顿分校的哈丽特·范斯帕尔（Harriette Van Spall），MD，MPH，教授指出：盐酸曲恩汀(INL1)在更高剂量下用于威尔逊病的良好安全性历史悠久，该研究结果预示着该药物非常值得期待的治疗前景。

对于未满足的临床需求，Harriette Van Spall教授最后总结道：“这项研究为INL1（盐酸曲恩汀）III期临床研究的开展提供了重要的信息，如果其疗效在III期临床研究得到进一步证实，该药物将填补射血分数减低以及重度减低的心力衰竭患者的治疗空白，因为现有药物常常引起患者发生症状性低血压的副作用，这限制了现有药物在临床中的应用。”

INL1（盐酸曲恩汀）逆转心力衰竭患者心肌重构研究，该研究是由美国哈佛大学James Louis Januzzi教授牵头的全球多中心临床研究，盐酸曲恩汀（INL1）是由因诺生物自主研发的基于再生信号调控理论和核心靶点验证基础上的first-in-class创新药物，可以靶向作用于低氧诱导因子（HIF-1）通路，HIF-1靶点的发现者在2019年获得了诺贝尔生理学或医学奖。